Datorita utilizarii pe scara larga a terapiei de substitutie hormonala in ultimii ani, o mare parte a cercetarii a avut ca scop intelegerea modului in care estrogenul actioneaza asupra diferitelor sisteme.
Un nou tip de receptor de estrogen, numit receptor beta, a fost descris recent. In paralel, au aparut o serie de rapoarte epidemiologice care sugereaza ca terapia de substitutie cu estrogeni previne aparitia bolii Alzheimer.
Au fost efectuate diferite studii pentru a arata efectele estrogenilor asupra sistemului nervos central. Pe baza experimentelor pe animale, s-a demonstrat ca cele doua tipuri de receptori de estrogeni sunt localizati in mai multe zone ale creierului.
Initial, aceasta constatare a fost interpretata ca receptorul alfa fiind implicat in functiile de reproducere, in timp ce receptorul beta era responsabil pentru actiunile nereproductive ale estrogenilor. Cunostintele actuale arata ca ambii receptori sunt implicati in diferite actiuni.
S-a demonstrat ca estrogenii exercita functii multiple prin intermediul lor, cum ar fi reducerea incidentei depresiei, imbunatatirea memoriei, invatarea si prevenirea daunelor cauzate de radicalii liberi. Alte actiuni nu sunt pe deplin intelese.
Aceste descoperiri deschid portile cercetarilor viitoare pentru a putea sintetiza compusul „ideal” care exercita cel mai mare efect benefic asupra diferitelor sisteme.
In ultimii ani, terapia de substitutie hormonala a fost utilizata pe scara larga si utilizarea sa a condus o mare cantitate de cercetari axate pe incercarea de a intelege modul in care estrogenii actioneaza asupra diferitelor sisteme. Recent a fost descris un nou tip de receptor de estrogen, numit receptor beta. La fel, mai multe epidemiologice
Studiile au sugerat ca terapia de inlocuire cu estrogeni (ERT) previne boala Alzheimer. Diverse studii au abordat problema efectelor estrogenului asupra sistemului nervos central.
Pe baza experimentelor pe animale, s-a descris ca ambele tipuri de receptori de estrogeni sunt localizate in mai multe zone ale creierului.
Conform acestor descoperiri, s-a sugerat ca receptorul alfa era legat de functiile de reproducere, in timp ce receptorul beta era responsabil pentru functiile nereproductive ale estrogenului.
Cunostintele recente arata ca ambii receptori sunt implicati in actiuni diferite. S-a demonstrat ca actionand asupra receptorilor de estrogeni poate scadea incidenta depresiei, creste memoria si sarcinile de invatare si poate preveni vatamarile cauzate de radicalii liberi.
Alte efecte nu sunt inca pe deplin intelese. Aceste date pot duce la cercetari suplimentare pentru a gasi compusul ideal care ar putea exercita efecte benefice complete asupra diferitelor sisteme.
In mod clasic, estrogenii au fost considerati hormoni cu actiuni specifice indreptate asupra reproducerii. Datorita progreselor realizate in ultimii douazeci de ani in domeniul terapiei de substitutie hormonala, s-a stabilit ca exista diverse organe care au receptori de estrogeni si deci multiple functii pe care le indeplineste acest hormon in organism.
Desi este adevarat ca in anii saptezeci se stabilise mecanismul prin care se credea ca actioneaza estrogenii, in ultimii ani experimentele cu modulatori selectivi ai receptorilor de estrogeni (SERM) sugereaza ca exista etape intermediare, inca neintelese in totalitate si ca posibil mecanismul de actiune al estrogenilor a fost diferit.
O constatare incepe sa schimbe intelegerea estrogenului si a receptorului acestuia. Ei gasesc in prostata soarecelui un alt tip de receptor asupra caruia actioneaza si estrogenii; a fost numit receptor b. Lucrarile sale timpurii nu arata doar diferenta dintre cele doua tipuri de receptori, ci si distributia lor in tesuturi diferite.
In acelasi timp, in literatura de specialitate apar o serie de studii epidemiologice si clinice care sugereaza ca incidenta bolii Alzheimer este mai mica la acele femei care utilizeaza terapia de substitutie hormonala. Studiile au aratat deja cum exista este o pierdere progresiva a memoriei verbale in postmenopauza, direct legata de nivelurile serice de estradiol si de modul in care suplimentarea cu estrogen este utila pentru a preveni o astfel de pierdere.
Aceste descoperiri sugereaza ca estrogenii pot juca un rol fundamental in unele functii nervoase si aici se afla importanta si implicatiile functionale ale locatiei celor doua tipuri de receptori de estrogeni in creier.
Desi receptorul alfa si receptorul beta au omologie in domeniul lor de legare la ADN, ei au diferente importante in situsul de legare a hormonilor.
Acest lucru ii face sa aiba afinitati de legare diferite pentru diferitii compusi steroizi, de exemplu, receptorul a are o afinitate mai mare pentru dietilstilbestrol decat pentru estradiol si, la randul sau, pentru tamoxifen. Receptorul b este mai strans legat de genisteina decat de tamoxifen. Aceasta implica faptul ca, in functie de distributia receptorilor in tesuturi, actiunea lor va fi diferita.
Este recunoscut ca estrogenii isi exercita actiunea prin legarea de receptorii localizati in nucleu.
Efectul final al legarii receptorilor hormonali este transcrierea ARN-ului mesager si, prin urmare, sinteza proteinelor. Astazi se stie ca intre aceste doua extreme exista o serie de pasi intermediari care explica de ce un compus steroid poate avea actiuni diferite in tesuturi diferite.
Cand hormonul se leaga de receptorul sau, se produce o schimbare importanta in conformatia sa spatiala. La randul sau, pentru a se realiza actiunea, trebuie sa se formeze un dimer de complexe hormono-receptor.
Acest dimer se leaga de o peptida numita proteina adaptoare, iar acest intreg complex se va lega de ADN pentru a initia transcriptia.
Daca steroidul care s-a legat de receptor este diferit
Conformatia spatiala dobandita de complexul hormon-receptor va fi diferita si, prin urmare, se va lega de o alta proteina adaptoare; rezultatul este ca se va lega diferit de ADN si, prin urmare, actiunea biologica rezultata nu va fi aceeasi.
Unele dintre efectele exercitate de estrogeni asupra sistemului cardiovascular si asupra activarii sistemului nervos sunt foarte rapide si nu pot fi explicate prin actiunea sa prin receptori. S-a postulat ca exista o alta cale prin care estrogenii pot actiona, calea „non-genomica”; in acest caz, prezenta canalelor de calciu pe suprafata celulara mediaza efectul estrogenilor.
In ultimii ani, a fost descris un alt tip de receptor, numit „receptori legati de receptorul de estrogen”, dintre care doua izoforme au fost localizate in creierul sobolanului; au fost identificati ca receptori. Ele fac parte din superfamilia receptorilor nucleari si sunt exprimate in special in timpul dezvoltarii prenatale.
Expresia acestor receptori ar putea fi legata de diferentele observate in dezvoltarea unor zone specifice ale sistemului nervos central la cele doua sexe.
O mare parte din cercetarile din ultimii ani s-au concentrat pe localizarea celor doua tipuri de receptori de estrogeni in sistemul nervos central. Expresia ambelor este destul de extinsa in diferite zone ale creierului si in coarnele dorsale.
Aceleasi celule nu exprima neaparat cele doua tipuri de receptori, motiv pentru care se postuleaza ca acestea au cu siguranta actiuni diferite.
Desi este adevarat ca nu este usor de demonstrat in vivo la om:
Prezenta receptorilor de estrogeni in sistemul nervos central, diverse studii pe animale au confirmat localizarea lor in zone similare.
Forme similare de expresie au fost gasite la nevertebrate si mamifere, asa ca se poate deduce ca ceva similar se intampla cu siguranta la oameni.
Dupa descrierea celor doua tipuri de receptori de estrogeni si identificarea unora dintre locatiile lor, atat in creier, cat si in afara acestuia, s-a incercat sa vedem ce implicatii functionale au acestia. Initial s-a postulat ca activitatea lor a fost diferita: receptorii a legati de functiile de reproducere si receptorii b in acele functii care nu sunt legate de reproducere.
La analizarea a ceea ce se intampla cu functiile de reproducere, s-a observat ca cele doua tipuri de receptori de estrogeni sunt legate de acestea. Inca o data, este necesar sa revenim la campul experimental si asa apar lucrari care arata ca in absenta receptorului a, comportamentul sexual masculin si feminin este alterat, ducand la sterilitate, in timp ce in absenta receptorului b. va aparea doar infertilitatea.
Nu exista nicio indoiala ca receptorul a este localizat in diferite locuri ale sistemului nervos central legate de reproducere. Este tipul predominant de receptor in neuronii producatori de GnRH. Se exprima simultan cu neuronii noradrenergici din regiunea cea mai caudala a tulpinii. Acest receptor este prezent in glanda pituitara, „glanda principala” in procesul reproductiv, din aceeasi dezvoltare embrionara; initial este localizat in lobul intermediar si apoi in lobul anterior. Ambele tipuri de receptori se exprima in glanda pituitara, predominand a, cu exceptia femeilor prepuberale; aceasta diferenta este inca neexplicata.
Receptorii β sunt, de asemenea, localizati in locuri legate de sistemul reproducator. De exemplu, ele sunt prezente in nucleul geniculat, un loc important de jonctiune intre stimulii de lumina si hipotalamus. Receptorul b s-a dovedit a fi responsabil pentru expresia genei de prolactina indusa de estrogen.
Aceste fapte conduc la o prima concluzie.
Spre deosebire de ceea ce se credea initial, acum se crede ca ambele tipuri de receptori de estrogeni sunt implicate in functiile de reproducere.
Dupa cum sa mentionat anterior, functiile nereproductive ale estrogenilor asupra sistemului nervos central se considera acum a fi de mare anvergura. In ele, ca si in functiile de reproducere, sunt implicate cele doua tipuri de receptori de estrogeni.
Este cunoscuta incidenta mai mare a depresiei la femeile aflate in postmenopauza, precum si efectul pe care il are inlocuirea estrogenului prin reducerea aspectului acestuia.
Aceasta actiune se observa datorita efectului neuromodulator al estrogenilor asupra serotoninei, un neurotransmitator implicat in aceasta tulburare.
Receptorul α s-a dovedit a fi localizat la rafe medial si neuronii serotoninergici. Nu numai ca actioneaza la acest nivel, dar poate afecta si activitatea electrica a hipotalamusului prin structurile subcorticale.
Intr-un alt loc in care cele doua tipuri de receptori sunt exprimate si, posibil, de asemenea, legate de efectele estrogenului asupra dispozitiei si depresiei, este in zonele CA2 si CA3 ale hipocampului, unde sunt localizati simultan cu receptorii pentru hidroxitriptamina.
Un punct care a starnit un mare interes in ultimii ani este relatia dintre estrogen si functiile de memorie si de invatare.
Cu neuroni din embrioni de sobolan, ei au demonstrat efectul acestui hormon asupra cresterii axonilor si a dendritelor.
Acesta este motivul pentru care se crede ca localizarea receptorilor in zona amigdalei este esentiala, locul unde rezida neuronii responsabili pentru aceste functii nervoase. Prezenta receptorilor α a fost identificata in amigdala primatelor. In plus, s-a demonstrat la sobolani cum invatarea este compromisa in absenta unui receptor si cum suplimentarea cu estrogen imbunatateste memoria la sobolanii mai in varsta.
Un alt domeniu in care estrogenii actioneaza pentru a proteja sistemul nervos central este deteriorarea oxidativa indusa de radicalii liberi. In acest sens, este necesar sa se tina cont, in primul rand, de efectul antiinflamator pe care il au estrogenii. Dar actiunea sa directa asupra daunelor oxidative este mai importanta.
In modelele experimentale, s-a demonstrat ca receptorul b nu este prezent doar in coarnele dorsale ale maduvei spinarii, ci actioneaza si prin intermediul citokinelor precum Bcl-x si proteina bcl-2 si reduce daunele cauzate de leziunile ischemice.
S-a demonstrat cum si prin calea genomica, prin interactiunea cu receptorii, estrogenii protejeaza neuronii de toxicitatea indusa de glutamat.
Faptul de a fi demonstrat prezenta receptorilor de estrogeni in creier a deschis posibilitatea unui numar mare de linii de cercetare. Acest lucru a condus la o serie de descoperiri cu privire la posibilele actiuni ale estrogenilor, dintre care unele nu sunt inca pe deplin intelese.
Prezenta receptorilor β in nucleul paraventricular a fost demonstrata:
Situate simultan cu oxitocina si vasopresina, pentru care se postuleaza ca estrogenii ar putea avea un anumit efect reglator asupra secretiei acestor doua peptide.
Receptorul b a fost gasit si in microglia si se crede ca, prin secretia de citokine, poate contribui la reglarea sistemului imunitar al creierului. A fost studiata si expresia receptorilor in tumori, ajungand la concluzia ca in cazul meningioamelor receptorul b este prezent la 44%, in timp ce receptorul a este prezent in 68%.
Nu se stie daca aceasta expresie diferita ar putea avea vreo legatura cu prognosticul. Datele de mai sus ne permit sa afirmam ca cele doua tipuri de receptori de estrogeni sunt implicate in functii care nu sunt legate de reproducere.
In cele din urma, se poate spune ca atat receptorii a cat si b au o distributie larga in tot organismul. Prezenta sa in sistemul nervos central este legata de functii multiple, unele reproductive, altele nu. Progresele recente in acest domeniu deschid portile cercetarilor viitoare, astfel incat modulatorul selectiv al receptorului de estrogeni ideal poate fi sintetizat pentru a obtine efectul benefic maxim in fiecare sistem.
